Le reazioni avverse ai farmaci – ADR (Adverse Drug Reactions)

Nel campo delle ADR possono essere considerati tanti agenti perché è un effetto dannoso, non intenzionale e non desiderato di un farmaco. La ADR può avvenire a dosi abitualmente utilizzate per la prevenzione, diagnosi e la terapia, quindi non vi è uno sbaglio nella prescrizione. Si presenta a dosi terapeutiche normali, non dovuto a sovradosaggio. La si ha perché il sistema immunitario reagisce in maniera anomala ad una prescrizione corretta.

Sono possibili un campo vasto di reazioni avverse:

• reazioni prevedibili: dipendenti dalla dose, con alta morbilità, bassa mortalità e correlate all’azione farmacologica. In questa categoria vi sono gli effetti collaterali dei farmaci tipo per lungo uso di un farmaco. Per esempio il paziente che prende antinfiammatori per lungo tempo va incontro come effetto collaterale alla gastrite, che si può accentuare sino a diventare ulcera. Quindi è prevedibile, infatti si fa la terapia con inibitori di pompa.
• reazioni imprevedibili: non dipendenti dalla dose, bassa morbilità, alta mortalità, non correlate all’azione farmacologica. Qui vi è l’allergia a farmaci e le reazioni immunomediate da ipersensibilità.

Nel caso delle reazioni avverse ai farmaci c’è una doppia difficoltà nella diagnosi. Alcune sono di meccanismi sconosciuti, altre di tipo I e altre di tipo IV. Quando si fa diagnosi, nei meccanismi di tipo I vi sono le IgE, mentre negli altri meccanismi no e quindi diventa più difficile. E’ possibile anche avere reazioni citotossiche mediate da IgE e IgG con il complemento. Ci possono essere reazioni di tipo III mediate da immunocomplessi. Infine vi sono anche reazioni di tipo IV, di ipersensibilità ritardata, che sono le reazioni più gravi insieme a quelle da IgE. In questi meccanismi, immunità innata e acquisita cooperano nella risposta allergica.

Reazioni ritardate (Tipo IV)

Le tipo IV sono reazioni ritardate, in cui le IgE non ci sono. Possono essere di 4 tipi:

• tipo IVa: l’esempio classico è la reazione alla tubercolina, reazione classica che si ha quando si inietta la tubercolina. Si ha la formazione del pomfo alla tubercolina con il contributo dei macrofagi e l’azione dei linfociti Th1 (tramite il rilascio di IFN-γ). La formazione del pomfo è indice che il paziente è già stato sensibilizzato;
• tipo IVb: con il contributo di granulociti eosinofili e dei linfociti Th2 (tramite il rilascio di IL-2 e IL-4) si ha la formazione di un esantema maculo-papulare;
• tipo IVc: determina un danno diretto ad opera dei linfociti CD8. In caso di danno diretto citotossico si ha una reazione grave, come l’epidermolisi tossica (TEN: Toxic Epidermal Necrolysis);
• tipo IVd, gravissima (il cui acronimo è AGEP: Acute Generalized Exanthematousus Pustolosis) ad opera dei linfociti Th17 e neutrofili e che può determinare nel paziente un quadro simile all’ustione. La prognosi è riservata perché questi pazienti hanno gran parte del corpo ustionato, in cui il problema non è danno ad organi interni, ma la compromissione di gran parte dell’epidermide. Un quadro simile può determinare un’infezione.

I nomi più importanti di queste reazioni sono:

• sindrome di Steven-Johnson (SJS);
• la necrolisi tossica epidermica – Toxic epidermal necrolysis (TEN);
• sindromi dovute a farmaci, ipersensibilità dovuta a farmaci – Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS);
• reazioni avverse a farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici – Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS);
• pustolosi eritema-esantematica a carico generalizzata – Acute generalised exanthematous pustulosis (AGEP);

Reazioni immediate (Tipo I)

Sono reazioni mediate da IgE, i cui sintomi immediati sono:

• orticaria = presenza di numerosi pomfi che possono interessare in parte o completamente tutto il soggetto (può anche essere un’orticaria localizzata ad una determinata zona), caratterizzata da remissione (scomparsa) e non lascia lesioni permanenti, ad esempio il pomfo della puntura di zanzara che dopo poco scompare;
• angioedema = è interessato il sottocutaneo (a differenza dell’orticaria che interessa la cute) e la parte interessata è deformata a causa del gonfiore;
• anafilassi = quadro in genere grave che comprende lo shock anafilattico e l’asma bronchiale.

Le diagnosi sono difficili da fare in vivo e in vitro, non ci sono test specifici.

L’allergia di I tipo IgE-mediata è anche detta allergia killer, si manifesta velocemente e può causare morte.  È caratterizzata da diversi sintomi:

• sintomi cutanei (angioedema e orticaria);
• sintomi respiratori, come asma acuto;
• sintomi gastroenterici (vomito e diarrea) e sintomi orali;
• shock anafilattico;
• edema della glottide;
• altri

Management

Per un managment a lungo termine per prima cosa si fa una valutazione del rischio.

1. Si raccoglie la storia clinica, perché il paziente non ha chiaro cosa è successo.
2. Gli skin test vanno fatti in casi selezionati, perché se lo skin test è positivo ci dà conferma, ma se è negativo non esclude che il farmaco non sia responsabile.
3. Si può anche fare un dosaggio delle IgE specifiche in vitro (RAST) su siero, che ha il vantaggio di non essere pericoloso (lo skin test, se positivo, può essere di per sé pericoloso).
4. Un altro test a disposizione per fare diagnosi e consigliare al paziente come comportarsi è il test di tolleranza con farmaco alternativo.

Quando si fa la storia clinica del paziente si valutano le manifestazioni cliniche del 1° episodio, il farmaco responsabile o sospetto (nome commerciale), la via di somministrazione e la quantità assunta, la cronologia degli eventi e la terapia (di pronto soccorso o altre) o remissione spontanea. Si fa un’anamnesi accurata su eventuali episodi successivi con particolare attenzione all’episodio più grave ed eventuale trattamento. Si raccolgono notizie su tutti i farmaci assunti e ben tollerati.

Nei casi in cui non si sa cosa dare al paziente, si fa il test di tolleranza, cioè si esclude il farmaco responsabile e si usa un farmaco alternativo per valutare e consigliare al paziente cosa prendere. Il farmaco viene somministrato in maniera diluita (approccio graduale) 1:100 e si cominciano a dare dosi crescenti del farmaco. La prima dose è placebo e serve per valutare lo stato d’ansia del paziente. Poi si dà il farmaco vero in dosi crescenti.

Quando c’è un problema a breve termine, tipo reazioni allergiche dopo diagnostica con mezzo di contrasto (quindi allergia al mezzo di contrasto), si consigliano terapie preventive che prevedono, 13 e 7 ore prima dell’esame, una compressa di Tinset ® (antistaminico) ed una di Deltacortene ® 25 mg (cortisone). 1 ora prima dell’esame 1 di Deltacortene da 25 mg ed una fiala intramuscolo di Trimeton ®.

Il problema vero è l’istruzione del paziente. In caso di reazione a farmaco lieve-moderata, si consiglia Zirtec ® o Clarityn ®, 1-2 compresse, e se i sintomi sono forti si associa il Deltacortone ®.
Mentre in casi di reazioni a farmaco di grave entità (edema della glottide o shock anafilattico) bisogna somministrare adrenalina.

L’adrenalina viene data gratuitamente in farmacia e viene prescritta dagli specialisti. E’ un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali, neurotrasmettitore liberato dalle terminazioni adrenergiche. Fa parte della famiglia delle catecolammine e consente un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, della glicogenolisi (con iperglicemia) e dell’acido lattico nel muscolo. Inoltre aumenta la lipolisi negli adipociti. Essa agisce su recettori adrenergici α e β con diversi sottotipi: β₁ aumenta contrazione muscolo cardiaco; β₂ monitora dilatazione bronchi e vasi sanguigni.

L’adrenalina data in dotazione ai soggetti allergici (Fastjekt ®) contiene un sistema di refrigerazione che consente all’adrenalina di avere una durata d’azione di un anno perché a causa della temperatura decade nel tempo. Il fastject ® è molto sensibile e appena viene tolto il tappo bisogna essere molto rapidi a somministrarla.

Insieme all’adrenalina viene dato un piano d’azione personalizzato per le emergenze con il quale si spiega al paziente quando e come si deve usare il farmaco. Il piano d’azione dà quindi la certezza di poter fronteggiare l’emergenza anafilassi e la consapevolezza dell’importanza dell’uso del Fastject nell’emergenza.
Importante è il ruolo dell’infermiere nel training del paziente all’uso del Piano d’azione e Fastject ®.

Fonte: Immunologia cellulare e molecolare.