È una malattia autosomica dominante (1: 5000) del tessuto connettivo con più di 500 mutazioni per lo più missenso, il gene coinvolto è la fibrillina 1 (FBN1 cromosoma 15). La fibrillina 2 porta ad un’altra patologia: l’aracnodattilia contratturale congenita. La fibrillina è un gene hot spot, ad alto tasso di mutazioni. La sindrome è per l’80% ereditaria, 20% sporadica e in tal caso quindi compare de novo all’interno di una famiglia.
Vi è un effetto dominante negativo perché la fibrillina forma normalmente miofibrille in matrice extra di numerosi tessuti e basta che una sola delle catene sia anomala che non si formano più tali fibrille.
L’espressività è variabile: legamenti del cristallino (ectopia lentis), cuore (prolasso della valvola mitrale), aorta (dilatazione e rottura aorta), scheletro (alta statura, dita affusolate, legamenti lassi ed iperestensibili, scoliosi, anormale mobilità delle giunture, torace excavatum o carenatum), pelle (strie cutanee).
Poiché tale patologia coinvolge numerosi distretti è anche difficile da identificare. Si pensa che il presidente Lincoln avesse tale patologia perché aveva molti segni tipici.
Sostanzialmente la fibrillina lega ioni calcio Ca2+ tramite domini chiamati EGF-like domains che sono importanti per la stabilizzazione della struttura 3D della proteina stessa. Nel momento in cui uno di questi amminoacidi che lega il calcio subisce una mutazione o sostituzione, non si può più avere legame con calcio e quindi la proteina cambia struttura 3D. Infatti è stato visto in laboratorio, che trattando la proteina con EGTA, un chelante che sequestra ioni calcio, la proteina assume conformazione errata; lo stesso avviene se vi è una mutazione degli amminoacidi che legano calcio come nella sindrome di Marfan.
Patogenesi e caratteristiche della malattia
La matrice extracellulare dei tessuti è caratterizzata da proteine come collageni, elastine, glicoproteine di adesione, proteoglicani e acido ialuronico. La caratteristica di elasticità dei tessuti (capacità di espandersi recuperando poi la forma originaria) dipende dalle fibre elastiche che possono allungarsi per poi tornare alle dimensioni originali quando la tensione viene rilasciata. Dal punto di vista strutturale, le fibre elastiche, sono formate da un nucleo centrale di elastina circondato da una rete periferica di microfibrille formata principalmente da fibrillina, una glicoproteina secretoria. Durante l’assemblaggio delle fibre elastiche, le microfibrille servono in parte da impalcatura sulla quale si deposita l’elastina. Le pareti dei grandi vasi come aorta, utero, cute e legamenti zonule ciliari che sostengono il cristallino sono ricchi di elastina.
Tra le varie alterazioni:
- torace excavatum (sterno depresso) e carenatum (torace a piccione);
- alterazioni oculari: la più caratteristica è la sublussazione o lussazione del cristallino nota come ectopia lentis, generalmente bilaterale e verso l’esterno e verso l’alto;
- danni cardiovascolari: prolasso della valvola mitrale causato dalla perdita di sostegno fornito dal tessuto connettivo nei lembi della valvola stessa. Inoltre vi è una progressiva dilatazione dell’aorta ascendente dovuta ad una perdita di sostegno della tonaca media che predispone ad una lacerazione dell’intima fino a portare ad un aneurisma dissecante.
NB. ricordiamo che le pareti delle arterie sono costituite dall’interno all’esterno da tonaca intima, media e avventizia: l’intima è costituita dalle cellule endoteliali, la media sostanzialmente da cellule muscolari lisce e l’avventizia da fibroblasti e collagene. Tra intima e media e tra media e avventizia troviamo le lamine elastiche interna ed esterna A seconda del tipo di arteria ci saranno caratteristiche peculiari diverse, esempio in arterie elastiche prevale la componente elastica.
C’è da sottolineare che la sindrome di Marfan è caratterizzata da una grande variabilità nell’espressione clinica della malattia, cioè pazienti con alterazioni cardiovascolari o della vista rilevanti, possono presentare poche anomalie scheletriche, mentre altri non mostrano proprio alterazioni della vista. Sebbene all’interno di una stessa famiglia si possa osservare variabilità nell’espressione clinica, la variabilità interfamiliare è molto più comune e ampia. Per tali motivi, la diagnosi si basa sul coinvolgimento principale di due dei 4 sistemi (scheletrico, cardiovascolare, oculare e cutaneo) e sull’interessamento secondario di un secondo organo. Quindi la diagnosi della malattia è piuttosto complessa.
Studi più recenti hanno anche indicato che la perdita delle fibrille può causare un’attivazione eccessiva di una citochina, il TGF-β che poi ha un effetto deleterio sulla muscolatura dei vasi e sulla matrice extracellulare. È stato dimostrato che le miofibrille corrette legano fisiologicamente il TGF-β e chiaramente nel momento in cui c’è una carenza di miofibrille si ha un’eccessiva attività di questa citochina.
NB: L’espressività variabile si spiega sulla base di mutazioni diverse all’interno dello stesso locus.