Aplasia midollare: caratteristiche, clinica, diagnosi e trattamento

L’aplasia midollare è un disturbo caratterizzato da un’insufficienza quantitativa del midollo osseo, causata dalla significativa diminuzione o assenza delle cellule ematopoietiche, senza segni di infiltrazione neoplastica. Questo può interessare l’intera ematopoiesi, chiamata insufficienza midollare globale, oppure una sola linea cellulare, definita insufficienza midollare selettiva.

Eziologia

Aplasie acquisite

• Idiopatiche: le più comuni, costituendo fino al 50-70% dei casi. Si pensa che il meccanismo coinvolga una risposta immunitaria T diretta contro i progenitori midollari;
• Secondarie a:
  • radiazioni ionizzanti;
  • agenti chimici: come il benzene e i suoi derivati, insetticidi come il DDT, ecc;
  • farmaci: includono agenti alchilanti (come il busulfano), chemioterapici vari, indometacina, cloramfenicolo, ecc;
  • infezioni: come HIV, HBV, HCV, EBV, CMV, HHV6, parvovirus B19 (che può causare crisi aplastiche nelle persone con anemie emolitiche croniche);
  • tumori: ad esempio, il timoma, che può essere associato a più del 50% delle aplasie pure della serie rossa;
  • malattie autoimmuni: come il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide;
  • gestazione: alcuni casi sono legati all’emoglobinuria parossistica notturna.

Aplasie Congenite

• Anemia di Fanconi: la più comune aplasia midollare congenita, che si manifesta solitamente tra i 5 e i 10 anni di età. È trasmessa geneticamente con un modello autosomico recessivo. Vi è un difetto nella riparazione del DNA e una maggiore sensibilità degli acidi nucleici all’azione dei radicali dell’ossigeno. Una caratteristica biologica, che può essere sfruttata a fini diagnostici, è l’aumentata fragilità cromosomica dopo esposizione ad agenti chimici come il diepossibutano (DEB test) o mitomicina. Questa malattia è caratterizzata da:
  • citopenie che possono coinvolgere una o più serie ematiche, con l’anemia come manifestazione frequente;
  • malformazioni fisiche come bassa statura, pollici deformi, macchie cutanee “caffelatte”, microcefalia, e varie anomalie renali, oculari, uditive e ritardo dello sviluppo. Queste anomalie possono non essere presenti nel 10% dei casi;
  • maggiore rischio di sviluppare neoplasie come leucemie acute, sindromi mielodisplastiche o tumori solidi. Il trapianto di midollo osseo da donatore HLA-identico fornisce un’alta percentuale di sopravvivenza (80%);
• discheratosi congenita: legata al cromosoma X, è associata ad alterazioni cutanee;
• Aplasie Selettive Congenite:
  • Sindrome di Blackfan-Diamond o Eritroblastopenia Congenita: caratterizzata dall’aplasia selettiva della serie rossa e da anomalie facciali, scheletriche e nanismo;
  • Sindrome di Shwachman: neutropenia associata ad insufficienza pancreatica esocrina e displasia metafisaria;
  • Trombocitopenia Amegacariocitica Congenita o TAR (Trombocitopenia con Aplasia Radiale): una condizione in cui si osservano bassi livelli di piastrine e anomalie radiali.

Segni Clinici

L’aplasia midollare acquisita manifesta un quadro clinico tipico di insufficienza midollare acuta, che include:

• Anemia;
• Infezioni come polmoniti, sepsi, ecc;
• Emorragie mucocutanee.

È importante notare che non sono presenti segni come adenopatie, splenomegalia o epatomegalia, che sono invece tipici delle pancitopenie di origine periferica.

Diagnosi

• Emocromo e striscio del Sangue Periferico: si osserva una pancitopenia con valori bassi di emoglobina (Hb < 10 g/dL), granulociti neutrofili (<1.500/μL), piastrine (<50.000/μL) e una presenza ridotta di reticolociti nel sangue;
• Biopsia del Midollo Osseo: mostra un’ipocellularità con sostituzione del tessuto ematopoietico con tessuto adiposo. Questo esame è essenziale per una diagnosi definitiva e per escludere altre condizioni simili. L’aspirato del midollo osseo non è di aiuto in questi casi, pertanto la biopsia è il metodo preferito (l’aspirato risulta “secco”);
• Esclusione di Alterazioni Genetiche Clonali: È cruciale escludere mutazioni genetiche associate a sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemie acute (AL), che possono presentare un quadro simile all’aplasia midollare. È importante anche cercare cloni associati all’emoglobinuria parossistica notturna (EPN), che può manifestarsi con crisi aplastiche.

Si considera aplasia midollare grave quando è presente una percentuale inferiore al 25-30% di cellularità ematopoietica normale nel midollo osseo, insieme a almeno due dei seguenti criteri:

• Neutrofili < 500/μL;
• Piastrine < 20.000/μL;
• Reticolociti <1%.

Trattamento

• Terapia di Prima Linea: per tutti i casi di aplasia midollare acquisita, la terapia iniziale è l’uso combinato di globulina antilinfocitaria/antitimocitica (ALG/ATG) e ciclosporina A.
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT): se non vi è risposta all’immunosoppressione, si consiglia il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Per i pazienti più giovani, il trapianto allogenico è spesso considerato un’opzione terapeutica essenziale, quindi la ricerca di un donatore compatibile dovrebbe iniziare immediatamente dopo la diagnosi;
• Eltrombopag: dal 2014, è stato introdotto l’eltrombopag, un analogo della trombopoietina somministrato per via orale, nel trattamento dell’aplasia midollare idiopatica, con risultati promettenti;
• trattamento di supporto: questo include trasfusioni di emazie e piastrine, e profilassi delle infezioni con fattori di crescita come il G-CSF. È particolarmente importante nei pazienti anziani.

La gestione dell’aplasia midollare è complessa e richiede un approccio multidisciplinare. Una diagnosi tempestiva e un trattamento adeguato sono fondamentali per migliorare le prospettive di guarigione e sopravvivenza dei pazienti.

Fonte: Manuale di ematologia. Concorso Nazionale SSM.